不久，嘉靖皇帝駕崩的消息傳出，十分敬重海瑞的監獄長，在獄中設了一桌酒席宴請海瑞。海瑞誤以為是殺頭之前的送行酒，遂神色自若地大吃大喝。後來，監獄長告訴他，這是為他賀喜的酒，原因是老皇帝駕崩，海瑞必會受到新皇帝的重用。海瑞一聽之下，大驚失色，號啕痛哭，將吃進去的酒肉吐了一地，並昏死過去。
公元1566年，即嘉靖四十五年十二月十四日，嘉靖皇帝駕崩。在位四十五年，時年六十歲。死後葬在北京昌平明十三陵的永陵之中。